Walther Birkmayer, Oleh Hornykiewicz und Wien 1961: Die L-Dopa-Revolution der Parkinson-Therapie

In der medizinhistorischen Erinnerung der Neurologie gibt es wenige Augenblicke, die so klar als Wende markiert werden wie jener Sommer 1961 in Wien. Walther Birkmayer, damals Leiter der Neurologischen Abteilung am Krankenhaus Lainz, injizierte gemeinsam mit dem Biochemiker Oleh Hornykiewicz zwanzig Patient:innen mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit zwischen 50 und 150 Milligramm DL-Dopa intravenös. Was die beiden in den Minuten danach am Krankenbett sahen, beschrieben sie in der „Klinischen Wochenschrift” desselben Jahres in einer Sprache, die für die nüchterne medizinische Fachpublikation jener Zeit ungewöhnlich emphatisch klang: Patient:innen, die seit Monaten kaum aus dem Bett aufstehen konnten, hätten sich erhoben, hätten gehen und sprechen können, hätten gelacht. Dass dieser Effekt nach wenigen Stunden wieder verschwand, sei für die Bewertung der Substanz zweitrangig, schrieb Birkmayer. Entscheidend sei, dass der Mechanismus damit erstmals klinisch bestätigt sei: Der Mangel an Dopamin im Striatum ist die zentrale biochemische Ursache der Bradykinese.

Die Vorgeschichte: Postenzephalitisches Parkinson-Syndrom

Um die Tragweite des Wiener Experiments zu verstehen, muss man bis in das Jahr 1917 zurückgehen. Damals beschrieb der österreichisch-ungarische Neurologe Constantin von Economo eine bis dahin unbekannte Krankheit, die er Encephalitis lethargica nannte. Sie trat während der Spanischen Grippe-Pandemie 1918 bis 1920 in einer Welle auf und hinterließ weltweit hunderttausende Überlebende, die in den folgenden Jahren ein schweres postenzephalitisches Parkinson-Syndrom entwickelten. Diese Patient:innen, oft erst Mitte zwanzig oder dreißig, erstarrten in einer rigiden Akinese, die jahrzehntelang anhielt. Viele von ihnen verbrachten den Rest ihres Lebens in geschlossenen Anstalten, weil die etablierte Neurologie ihnen nichts anbieten konnte.

Es war der britisch-amerikanische Neurologe Oliver Sacks, der diese vergessene Patient:innengruppe 1973 in seinem Buch „Awakenings” der breiten Öffentlichkeit zurückgab. Sacks beschrieb, wie er ab 1969 im Beth Abraham Hospital in New York erstmals oral verabreichtes L-Dopa an Postenzephalitiker:innen testete. Patient:innen, die seit über vierzig Jahren in einem Zustand vollständiger Bewegungslosigkeit gefangen waren, erwachten innerhalb von Tagen. Das Buch wurde 1990 mit Robert De Niro und Robin Williams verfilmt und prägte die kulturelle Wahrnehmung der Parkinson-Krankheit weltweit. Was Sacks jedoch nicht von sich aus erfunden hatte, war das Medikament selbst. Die Vorarbeit lag in Wien.

Hornykiewicz und die Striatum-Analyse

Oleh Hornykiewicz, geboren 1926 in Sychiw nahe Lemberg, war als Kind mit seiner Familie nach Wien gezogen und hatte dort Medizin und Pharmakologie studiert. Anfang der 1950er-Jahre arbeitete er am Pharmakologischen Institut der Universität Wien unter Franz Brücke. Im Jahr 1957 hatte der schwedische Pharmakologe Arvid Carlsson, der dafür 2000 den Nobelpreis erhielt, am Tier nachgewiesen, dass Dopamin als eigenständiger Neurotransmitter im Gehirn wirkt und nicht bloß eine Vorstufe von Noradrenalin ist. Hornykiewicz nahm diese Erkenntnis auf und stellte sich die Frage, ob bei Parkinson-Verstorbenen postmortal ein Dopaminmangel nachweisbar sein müsse.

Im Jahr 1959 analysierte Hornykiewicz gemeinsam mit Herbert Ehringer die Gehirne von sechs an Parkinson Verstorbenen sowie von Kontrollgehirnen. Die Methode beruhte auf einer fluorimetrischen Bestimmung der Catecholamine. Das Ergebnis war eindeutig: Im Striatum, also im Nucleus caudatus und im Putamen, war der Dopaminspiegel der Parkinson-Gehirne auf weniger als zehn Prozent des Normalwerts gesunken. Die im März 1960 in der „Klinischen Wochenschrift” publizierte Arbeit gilt heute als Geburtsstunde der modernen neurobiochemischen Parkinson-Forschung. Sie lieferte die theoretische Grundlage für jeden Therapieversuch mit Dopamin-Vorstufen.

Der klinische Sprung: Juli 1961

Hornykiewicz suchte nun einen Kliniker, der bereit war, den Schritt von der Pathologie in die Therapie zu wagen. Er fand ihn in Walther Birkmayer, geboren 1910 in Wien, einem Neurologen, dessen Biographie nicht unumstritten ist. Birkmayer hatte sich während des Nationalsozialismus parteilich exponiert, was nach 1945 zu mehrjährigen Berufsverboten führte. In den 1950er-Jahren hatte er sich klinisch rehabilitiert und leitete am Krankenhaus Lainz die Neurologische Abteilung. Im Juli 1961 begann die Zusammenarbeit. Zwanzig Patient:innen mit schwerer Akinese, von denen einige seit der Encephalitis-lethargica-Welle der 1920er-Jahre erkrankt waren, erhielten intravenös DL-Dopa, das in einer racemischen Mischung der beiden optischen Isomere vorlag. Die später entdeckte Toxizität der D-Form führte erst später zur Umstellung auf reines L-Dopa.

Birkmayer und Hornykiewicz beobachteten, dass innerhalb von fünf bis zehn Minuten eine deutliche Reduktion der Bradykinese eintrat. Patient:innen konnten sich selbstständig aufsetzen, einige standen ohne Hilfe auf. Der Effekt hielt zwischen zwei und drei Stunden an, dann kehrte die Akinese zurück. Die Publikation „Der L-3,4-Dioxyphenylalanin-Effekt bei der Parkinson-Akinese” erschien am 10. November 1961 in der „Klinischen Wochenschrift”. Sie umfasste nicht mehr als drei Druckseiten, beschrieb aber den Effekt mit einer Klarheit, die in der internationalen Neurologie zunächst auf Skepsis stieß. Erst die unabhängigen Bestätigungen durch Patrick McGeer in Vancouver 1964 und vor allem durch George Cotzias in New York 1967 setzten die L-Dopa-Therapie als anerkannten Standard durch.

Cotzias, die orale Hochdosis und die FDA-Zulassung 1970

George Cotzias, geboren 1918 in Athen, arbeitete am Brookhaven National Laboratory in New York. Er erkannte, dass die intravenöse Gabe niedriger Dosen, wie sie Birkmayer praktiziert hatte, klinisch wenig praktikabel sei. Cotzias entwickelte ab 1967 ein Protokoll der oralen Hochdosis-Therapie: Patient:innen erhielten täglich zwischen drei und acht Gramm L-Dopa, einschleichend dosiert über Wochen. Das Ergebnis war eine bis dahin unvorstellbare Symptomverbesserung über Tage, Wochen, Monate. Cotzias publizierte 1967 im „New England Journal of Medicine” eine Studie, die die orale L-Dopa-Therapie in der internationalen Neurologie etablierte. Die US-amerikanische Food and Drug Administration FDA erteilte am 30. Juni 1970 die offizielle Zulassung für L-Dopa unter dem Handelsnamen Larodopa. In der Bundesrepublik Deutschland erfolgte die Zulassung im selben Jahr.

Die hohen Dosen brachten allerdings massive periphere Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Herzrhythmusstörungen, da ein Großteil des oral aufgenommenen L-Dopa bereits im Darm und in der Leber zu Dopamin decarboxyliert wurde und so peripher wirkte, ohne die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Lösung dieses Problems markiert die nächste Wende der Therapiegeschichte. Ab 1974 wurden mit Carbidopa und ab 1975 mit Benserazid zwei periphere Decarboxylase-Hemmer eingeführt, die die Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin außerhalb des zentralen Nervensystems blockieren. Die Kombinationspräparate Sinemet, Madopar und Nacom wurden zum Goldstandard. Sie ermöglichten eine Reduktion der L-Dopa-Tagesdosis auf 300 bis 800 Milligramm und damit eine deutliche Verbesserung der Verträglichkeit.

On-off-Phänomen und Dyskinesien als Spätfolgen

Mit der zunehmenden Verbreitung der L-Dopa-Therapie ab den frühen 1970er-Jahren wurde jedoch ein Phänomen sichtbar, das bei den ersten Patient:innen Birkmayers und Cotzias’ noch keine Rolle gespielt hatte: das Wearing-off und das On-off-Phänomen. Etwa fünf bis zehn Jahre nach Therapiebeginn entwickeln rund siebzig Prozent der Behandelten unvorhersehbare Wechsel zwischen Phasen guter Beweglichkeit, sogenannten On-Phasen, und Phasen der Akinese, den Off-Phasen. Die Ursache liegt in der zunehmenden Degeneration der dopaminergen Neuronen, die die orale L-Dopa-Gabe nicht mehr ausreichend in einen kontinuierlichen Dopaminspiegel umsetzen können. Eine zweite Spätfolge sind die Dyskinesien, also unwillkürliche choreatiforme Bewegungen, die typischerweise auf dem Höhepunkt der Plasma-L-Dopa-Konzentration auftreten und besonders Patient:innen mit langjähriger Hochdosis-Therapie betreffen.

Die internationale Parkinson-Forschung sucht seit den 1990er-Jahren nach Strategien zur Vermeidung dieser Spätfolgen. Continuous Drug Delivery-Konzepte wie die intrajejunale L-Dopa-Carbidopa-Gel-Pumpe Duodopa, seit 2004 in Europa zugelassen, oder die subkutane Apomorphin-Pumpe versuchen, einen möglichst konstanten Plasmaspiegel zu erzeugen. Ab 2024 stehen mit Foslevodopa-Foscarbidopa als kontinuierlicher subkutaner Pumpentherapie und mit dem 2025 in Europa zugelassenen oralen Retard-Präparat IPX203 weitere pharmakologische Optionen zur Verfügung, deren langfristiger Stellenwert in den großen Beobachtungskohorten der nächsten Jahre geklärt werden muss.

Die Erinnerung an Wien 1961

Walther Birkmayer starb 1996, Oleh Hornykiewicz im Mai 2020 in Wien. Der Nobelpreis, den viele Beobachter:innen für die L-Dopa-Entdeckung erwartet hatten, blieb Hornykiewicz versagt. Im Jahr 2000 erhielt Arvid Carlsson gemeinsam mit Paul Greengard und Eric Kandel den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen betreffend die Signalübertragung im Nervensystem”. Carlsson, der die Dopamin-Hypothese formuliert hatte, war prominent gewürdigt. Hornykiewicz, der den klinischen Beweis geliefert hatte, blieb außen vor. Das österreichische Wissenschaftsmilieu protestierte 2000 öffentlich, ein offener Brief von 250 internationalen Neurolog:innen forderte eine nachträgliche Würdigung. Sie kam nicht.

Wer heute an einer der über 400 deutschen, österreichischen und schweizerischen Parkinson-Ambulanzen ein Madopar-Rezept oder eine Sinemet-Verordnung erhält, hält ein Medikament in der Hand, dessen Wirkungsweise vor über sechzig Jahren in einem Wiener Krankenhauszimmer gegen erheblichen Widerstand der etablierten Neurologie nachgewiesen wurde. Die L-Dopa-Therapie bleibt im Jahr 2026 der Goldstandard der symptomatischen Behandlung. Sie heilt nicht, sie beseitigt nicht die zugrundeliegende Neurodegeneration, sie ersetzt aber für viele Jahre den fehlenden Neurotransmitter und schenkt Patient:innen Zeit, in der ein selbstbestimmtes Leben möglich bleibt. Mehr kann eine medizinhistorische Wende von 1961 heute nicht leisten. Sie hat es geleistet.

Die zweite Generation: Dopaminagonisten und MAO-B-Hemmer

Die Erfolgsgeschichte von L-Dopa hat in den vergangenen sechs Jahrzehnten nicht verhindert, dass die Pharmakologie weitere Substanzklassen für die Parkinson-Therapie entwickelt hat. Die Dopaminagonisten, also Substanzen, die unmittelbar an den Dopamin-Rezeptoren D1 und D2 wirken, ohne den Umweg über die endogene Decarboxylierung zu nehmen, sind seit Bromocriptin ab 1974 verfügbar und wurden in den 1990er- und 2000er-Jahren durch die nicht-ergolinen Substanzen Pramipexol, Ropinirol und das transdermal anwendbare Rotigotin-Pflaster ergänzt. Ihr Vorteil liegt in der längeren Halbwertszeit und in der geringeren Neigung zu motorischen Komplikationen über die ersten Therapiejahre. Ihr Nachteil sind die Impulskontrollstörungen, ein 2003 erstmals systematisch beschriebenes Nebenwirkungsprofil mit pathologischem Spielen, Hyperphagie, Hypersexualität und exzessivem Konsumverhalten, das nach Schätzungen der Movement Disorder Society bei rund 14 Prozent der mit Dopaminagonisten Behandelten in klinisch relevanter Ausprägung auftritt.

Die MAO-B-Hemmer Selegilin und Rasagilin, letzterer 2005 zugelassen, hemmen den Dopamin-Abbau im synaptischen Spalt und können in der Frühphase als Monotherapie eingesetzt werden, später als Add-on zur L-Dopa-Therapie. Safinamid, seit 2015 in Europa zugelassen, kombiniert eine MAO-B-Hemmung mit einer modulierenden Wirkung auf glutamaterge Synapsen und reduziert in den Zulassungsstudien die Off-Zeit pro Tag um etwa eine Stunde. Die COMT-Hemmer Entacapon und Opicapon verlängern die periphere Halbwertszeit des L-Dopa und werden in der Spätphase bei Patient:innen mit Wearing-off-Phänomen eingesetzt. Diese Therapie-Architektur, die heute jede neurologische Sprechstunde im DACH-Raum prägt, hätte ohne die Wiener Pionierarbeit von 1961 keinen Ausgangspunkt.