Alpha-Synuclein, LRRK2 und iPSC: Parkinson-Forschung an der Welle der 2020er

Wenn die internationale Parkinson-Forschung im Mai 2026 versucht, eine Bilanz der vergangenen Forschungsdekade zu ziehen, fällt sie zwiespältig aus. Auf der einen Seite stehen substantielle Fortschritte im pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung: Die Rolle des Alpha-Synucleins als zentrales pathogenes Protein ist heute molekular wesentlich besser charakterisiert, die genetischen Risikofaktoren sind in der LRRK2- und GBA-Achse weitgehend ausdifferenziert, die Stammzelltechnologie hat erste klinische Anwendungen erreicht. Auf der anderen Seite ist seit den 1960er-Jahren keine kausale Therapie zugelassen worden, die die Neurodegeneration tatsächlich aufhält oder umkehrt. Die L-Dopa-Substitution bleibt symptomatisch, die Tiefe Hirnstimulation greift nicht in den Krankheitsverlauf ein, alle bislang abgeschlossenen Phase-3-Studien zu krankheitsmodifizierenden Therapien haben ihre primären Endpunkte verfehlt.

Diese ernüchternde Bilanz darf nicht den Blick auf das verstellen, was sich gleichzeitig getan hat. Die Werkzeuge der Forschung sind seit etwa 2015 grundlegend andere geworden. Wer heute in einem Labor in München, Tübingen, Wien oder Zürich die Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit untersucht, arbeitet mit Methoden, die vor zehn Jahren nicht existierten oder allenfalls als experimentelle Pilotansätze in einigen wenigen Spitzenlabors verfügbar waren.

Die zentrale Rolle des Alpha-Synucleins

Die molekulare Geschichte der Parkinson-Pathologie beginnt mit Friedrich H. Lewy. Der deutsch-jüdische Neurologe beschrieb 1912 in einer Arbeit über die Pathologie der Paralysis agitans erstmals die nach ihm benannten Einschlusskörperchen in den Substantia-nigra-Neuronen Parkinson-Verstorbener. Was Lewy nicht wissen konnte: Diese Lewy-Körperchen bestehen zum überwiegenden Teil aus aggregiertem Alpha-Synuclein. Dieses kleine Protein aus 140 Aminosäuren wurde erst 1988 von Tsunao Saitoh entdeckt und erst 1997 von Maria Grazia Spillantini am Cambridger MRC-Institut als Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen identifiziert. Im selben Jahr publizierte Mihael Polymeropoulos am National Institutes of Health die erste pathogene Mutation im Alpha-Synuclein-Gen SNCA, die in einer italienischen Familie mit autosomal-dominantem Parkinson kosegregierte.

Seither hat sich das Verständnis der Alpha-Synuclein-Aggregation erheblich vertieft. Das Protein liegt physiologisch in einer löslichen, weitgehend ungeordneten Form vor und ist an der Regulation der synaptischen Vesikel beteiligt. Unter pathologischen Bedingungen aggregiert es zunächst zu Oligomeren, dann zu protofibrillären Strukturen und schließlich zu reifen Fibrillen, die in den Lewy-Körperchen den dominanten Bestandteil bilden. Die internationale Forschung geht heute davon aus, dass die Oligomere und Protofibrillen die eigentlich neurotoxischen Spezies sind, nicht die reifen Fibrillen. Diese Erkenntnis hat die therapeutische Strategie verändert: Wer Alpha-Synuclein-Aggregation hemmen will, muss die frühen Stadien der Aggregation adressieren, nicht erst die reifen Fibrillen.

Der Dopaminmangel im Striatum: Wie viel ist verloren?

Bevor klinische Symptome auftreten, ist die Substantia-nigra-Pathologie weit fortgeschritten. Postmortale Studien an präklinisch verstorbenen Personen mit zufällig entdeckter incidenter Lewy-Körperchen-Erkrankung sowie longitudinale Bildgebungsstudien mit DaT-SPECT und 18F-DOPA-PET haben übereinstimmend gezeigt, dass zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits zwischen 50 und 70 Prozent der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta degeneriert sind. Im Striatum, dem zentralen Projektionsgebiet, ist der Dopamingehalt zum klinischen Erkrankungsbeginn um etwa 80 Prozent reduziert.

Diese Beobachtung hat tiefgreifende Konsequenzen für jede krankheitsmodifizierende Therapie. Wer die Neurodegeneration aufhalten will, muss möglichst früh eingreifen, idealerweise in der prodromalen Phase, also vor dem Auftreten der ersten motorischen Symptome. Hier ist die Forschung der vergangenen Jahre an einer wichtigen Stelle vorangekommen. Mit Hilfe biomarkerbasierter Definitionen, etwa der MDS-Forschungskriterien für prodromales Parkinson von 2015 und ihrer Aktualisierung 2019, lässt sich eine Risikogruppe identifizieren. Dazu gehören Personen mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung RBD, mit Hyposmie, mit familiärer Belastung und mit positiver DaT-SPECT-Bildgebung. In der prospektiven Marburger PRIPS-Studie wurde gezeigt, dass etwa 80 Prozent der Personen mit isolierter RBD innerhalb von zehn bis fünfzehn Jahren ein klinisches Parkinson-Syndrom oder eine Lewy-Body-Demenz entwickeln.

Die Genetik: SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1, DJ-1, GBA

Die genetische Architektur der Parkinson-Krankheit ist heute besser kartiert als noch vor zehn Jahren. Etwa 90 Prozent aller Fälle sind sogenannt idiopathisch, also sporadisch ohne erkennbare familiäre Häufung. Die verbleibenden 10 Prozent verteilen sich auf monogene Formen mit definierter Mendelscher Vererbung sowie auf Fälle mit nachweisbarem Risikofaktor-Gen. Die wichtigsten Gene sind im Park-Locussystem nummeriert.

PARK1 mit dem Alpha-Synuclein-Gen SNCA verursacht eine seltene autosomal-dominante Form, die typischerweise früh im Erwachsenenalter beginnt und einen rasch progredienten Verlauf zeigt. PARK2 mit dem Parkin-Gen ist die häufigste autosomal-rezessive Form mit Beginn im jungen Erwachsenenalter, manchmal sogar in der Jugend. PARK6 mit dem PINK1-Gen und PARK7 mit dem DJ-1-Gen sind weitere autosomal-rezessive Formen, die zusammen mit Parkin etwa die Hälfte der frühen juvenilen Parkinson-Fälle erklären.

Die mit Abstand wichtigste Mutation in der idiopathischen Parkinson-Forschung der vergangenen zwei Jahrzehnte ist die G2019S-Mutation im LRRK2-Gen, dem Leucine Rich Repeat Kinase 2-Gen. Diese Mutation wurde 2004 entdeckt und tritt in der idiopathischen kaukasischen Parkinson-Population mit einer Häufigkeit von etwa 1 bis 2 Prozent auf. In der nordafrikanisch-berberischen und in der aschkenasisch-jüdischen Population steigt die Prävalenz auf bis zu 40 Prozent der Parkinson-Erkrankten. Diese hohe Prävalenz hat LRRK2 zu einem zentralen Target der pharmakologischen Forschung gemacht. Mehrere LRRK2-Kinaseinhibitoren befinden sich im Mai 2026 in der klinischen Entwicklung, am weitesten fortgeschritten sind die Verbindungen DNL151 von Denali Therapeutics in Phase-3-Studien und BIIB122 von Biogen.

Die zweitwichtigste Risikoachse ist das GBA-Gen, das für die Glukozerebrosidase kodiert. Homozygote GBA-Mutationen verursachen die lysosomale Speicherkrankheit Morbus Gaucher. Heterozygote Mutationen erhöhen das Parkinson-Risiko um den Faktor fünf bis zehn. Etwa 5 bis 10 Prozent aller Parkinson-Erkrankten tragen eine heterozygote GBA-Mutation, in der aschkenasisch-jüdischen Population sind es bis zu 20 Prozent. Die GBA-Parkinson-Form zeigt klinisch einen oft jüngeren Erkrankungsbeginn, eine ausgeprägtere Neigung zu kognitiver Beeinträchtigung und eine schnellere Progression. Auch hier sind therapeutische Ansätze in der Entwicklung, etwa der Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor Venglustat von Sanofi, der allerdings in der Phase-2-Studie MOVES-PD 2021 seinen primären Endpunkt verfehlte.

Immuntherapeutische Ansätze: Cinpanemab, Prasinezumab, UCB0599

Die zentrale Rolle des Alpha-Synucleins in der Pathologie hat Versuche motiviert, das Protein mit monoklonalen Antikörpern oder mit aktiven Impfungen zu adressieren. Die Idee ist plausibel: Wenn man die extrazelluläre Ausbreitung pathologischer Alpha-Synuclein-Spezies, die heute als Prion-ähnlicher Mechanismus diskutiert wird, mit Antikörpern blockiert, sollte sich die Progression verlangsamen lassen.

Die ersten beiden großen Phase-3-Studien zu diesem Ansatz haben enttäuscht. Cinpanemab, ein monoklonaler Antikörper von Biogen, scheiterte im Februar 2020 in der SPARK-Studie an einem mangelnden Effekt auf die MDS-UPDRS-Werte. Prasinezumab, der von Roche und Prothena entwickelte Antikörper, zeigte in der Phase-2-Studie PASADENA, deren 18-Monats-Daten 2022 publiziert wurden, eine knappe Verlangsamung der Progression um etwa 35 Prozent im Teil-3-Score der MDS-UPDRS, verfehlte aber den kombinierten primären Endpunkt. Die laufende Phase-2b-Studie PADOVA mit höherer Dosierung soll bis Ende 2026 Ergebnisse liefern. Eine weitere klinisch verfolgte Substanz ist UCB0599, ein oral bioverfügbarer Alpha-Synuclein-Aggregations-Inhibitor von UCB, dessen Phase-2-Daten aus der ORCHESTRA-Studie für 2026 erwartet werden.

Stammzellen: Von Yamanaka zu Lorenz Studer

Die Stammzellforschung hat die Parkinson-Therapie seit dem Nobelpreis für Shinya Yamanaka 2012 grundlegend verändert. Yamanaka hatte 2006 erstmals gezeigt, dass adulte Hautfibroblasten durch Einbringen von vier Transkriptionsfaktoren in induzierte pluripotente Stammzellen iPSC umprogrammiert werden können. Diese Technologie hat zwei zentrale Anwendungen in der Parkinson-Forschung. Die erste ist das Disease Modeling: iPSC-Linien von Parkinson-Patient:innen lassen sich in dopaminerge Neuronen ausdifferenzieren, die im Labor die zelluläre Pathologie der Patient:innen rekapitulieren. Das ermöglicht eine personalisierte Untersuchung der Aggregationsdynamik und ein Hochdurchsatz-Screening potenzieller Wirkstoffe.

Die zweite Anwendung ist die Zellersatztherapie. Lorenz Studer, deutsch-schweizerischer Stammzellforscher am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, hat ein Protokoll entwickelt, mit dem aus humanen embryonalen Stammzellen beziehungsweise aus iPSC reife dopaminerge Neuronen vom A9-Subtyp generiert werden können, die nach Transplantation in das Putamen Parkinson-Erkrankter funktionell integrieren. Erste klinische Studien laufen seit 2018, eine wichtige davon ist die japanische Studie um Jun Takahashi an der Universität Kyoto, eine zweite ist die US-amerikanische BlueRock-Studie BRT-DA01 in Kooperation mit Studers Labor, deren Phase-1-Sicherheitsergebnisse 2024 im „Nature” publiziert wurden und vorsichtigen Optimismus erlaubten. Die Patient:innen zeigten 18 Monate nach Transplantation eine Steigerung des Dopamin-Synthese-Signals im PET sowie eine moderate Verbesserung im MDS-UPDRS. Die größere Phase-2-Studie ist seit 2025 unterwegs.

Wearables, Telemonitoring und der Personal KinetiGraph

Eine weitere Veränderung der vergangenen Jahre liegt nicht in der Pharmakologie oder Zellbiologie, sondern in der digitalen Erfassung des Krankheitsverlaufs. Tragbare Bewegungssensoren haben die motorische Symptomerfassung aus der neurologischen Sprechstunde in den Alltag der Patient:innen verlagert. Der Personal KinetiGraph PKG, ein am Handgelenk getragenes System der australischen Firma Global Kinetics, zeichnet kontinuierlich Bradykinese-Indizes und Dyskinesie-Episoden auf und liefert nach sechs Tagen Tragezeit einen Auswertungsbericht. Die Apple Watch enthält seit watchOS 8 das Movement Disorder API, das Tremor und Dyskinesien quantifiziert. Mehrere DACH-Zentren nutzen diese Daten seit etwa 2022 zur Therapieoptimierung, vor allem bei Patient:innen mit motorischen Fluktuationen.

Die Aussagekraft dieser digitalen Daten ist beachtlich. Sie zeigt regelhaft, dass Patient:innen ihre Off-Phasen unterschätzen und ihre On-Phasen überschätzen. Die Therapieanpassung anhand objektiver Wearable-Daten verbessert in mehreren Beobachtungsstudien die motorische Symptomkontrolle messbar. Die deutschsprachige Leitlinie der DGN hat 2024 in ihrer Aktualisierung Wearables als ergänzendes Monitoring-Instrument bei komplexen Therapieanpassungen ausdrücklich empfohlen.

Was bleibt zu tun

Trotz aller Fortschritte bleibt die zentrale Frage der Parkinson-Forschung im Mai 2026 unbeantwortet: Warum aggregiert Alpha-Synuclein in den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra? Warum sind diese Neuronen besonders verletzlich? Welche zellulären Mechanismen kann eine zukünftige Therapie adressieren, um die Neurodegeneration tatsächlich aufzuhalten? Die Antworten werden vermutlich nicht aus einer einzelnen Studie kommen, sondern aus der Konvergenz mehrerer Forschungsrichtungen: aus der Genetik, aus der Strukturbiologie der Alpha-Synuclein-Aggregation, aus der Stammzellforschung, aus der Bildgebung und aus den großen prospektiven Biomarker-Studien wie der Parkinson Progression Marker Initiative PPMI, die seit 2010 weltweit über 4.000 Teilnehmer:innen longitudinal beobachtet.

Wer auf eine kausale Therapie hofft, muss vermutlich noch geduldig bleiben. Wer auf Fortschritte in der symptomatischen Behandlung, in der Frühdiagnose und in der Versorgung hofft, hat in den vergangenen Jahren ermutigende Entwicklungen erlebt. Die Parkinson-Forschung der späten 2020er-Jahre ist eine Disziplin, die viel weiß und gleichzeitig sehr genau formulieren kann, was sie noch nicht weiß. Das ist, in der Wissenschaft, kein schlechter Stand.

Die Rolle der DACH-Forschungszentren

Die deutschsprachige Parkinson-Forschung hat in den vergangenen zwei Jahrzehnten ein erhebliches Gewicht in der internationalen Wissenschaft gewonnen. Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen DZNE, gegründet 2009 mit zehn Standorten in Bonn, Berlin, Dresden, Göttingen, Halle/Jena, Magdeburg, München, Rostock/Greifswald, Tübingen und Witten, ist die zentrale Forschungsplattform der Bundesrepublik für neurodegenerative Krankheiten. Sein Jahresbudget von rund 100 Millionen Euro speist sich überwiegend aus Bundesmitteln und Landesmitteln und finanziert sowohl Grundlagenforschung als auch translationale Studien. Wichtige DZNE-Beiträge der vergangenen Jahre sind die Arbeiten der Tübinger Gruppe um Thomas Gasser zur LRRK2-Genetik, die Berliner Arbeiten der DZNE-Site zur Alpha-Synuclein-Bildgebung sowie die Münchner Gruppe um Günter Höglinger zur Differentialdiagnostik atypischer Parkinson-Syndrome.

In Österreich ist die Medizinische Universität Innsbruck mit Werner Poewe und seinem Nachfolger Klaus Seppi ein international anerkanntes Zentrum für Multisystematrophie- und Parkinson-Forschung. Die MSA-Studien aus Innsbruck haben das Verständnis dieser besonders aggressiven Variante der Synukleinopathien wesentlich geprägt. In der Schweiz ist das Universitätsspital Lausanne CHUV mit Pierre Burkhard sowie das Inselspital Bern mit Paul Krack führend in der DBS-Forschung. Die Tatsache, dass die DACH-Forschungslandschaft eng vernetzt arbeitet, lässt sich an gemeinsamen Studienkonsortien wie der MARK-PD-Studie zur prodromalen Biomarker-Identifikation oder dem European Parkinson Disease Association EPDA-Forschungsnetzwerk ablesen. Wer als Patient:in oder Angehörige:r an einer wissenschaftlichen Studie teilnehmen möchte, findet auf der Plattform Clinical Trials Information System CTIS sowie auf den Webseiten des DZNE und der dPV laufend rekrutierende Studien.